Céroïdes lipofuscinoses neuronales

Les céroïdes lipofuscinoses sont un groupe de maladies lysosomales, neuro-dégénératives, caractérisées par l’accumulation de lipo-pigments auto-fluorescents au sein des lysosomes des neurones et parfois d’autres types cellulaires. Ces lipo-pigments sont le plus souvent des sous unités c de l’ATP synthase mitochondriale. Plus rarement, en particulier chez le Schnauzer miniature, on peut avoir accumulation de saposines ou « protéine activatrice des sphingolipides. »

La pathogénie exacte de ce groupe de maladie n’est pas connue avec précision. On suppose que les signes cliniques observés sont dus à la dégénérescence progressive des structures cérébrales du fait de l’accumulation de matériel au sein des cellules nerveuses.

L’âge d’apparition des signes cliniques peut-être extrêmement variable et cela à conduit à proposer un système de classification chez le chien basé sur l’âge d’apparition de la maladie et sa vitesse d’évolution. En se basant sur ce système, trois formes de céroïde lipofuscinoses sont mises en évidences chez le chien :
• Une forme pré-pubère d’évolution extrêmement lente ;
• Une forme juvénile chez le jeune adulte, qui évolue rapidement (c’est la forme que l’on trouve le plus communément chez le chien = Maladie de Batten) ;
• Une forme tardive chez l’adulte dont la vitesse d’évolution est variable.

Epidémiologie

Race(s) concernée(s) :

American Pit Bull Terrier, American Staffordshire Terrier, Berger Australien, Border Collie, Bouledogue Américain, Bouvier Australien, Chihuahua, Cocker Spaniel, Corgi, Teckel, Dalmatien, Golden Retriever, Labrador Retriever, Schnauzer miniature, Polish Owczarek Nizinny Dog, Saluki, Setter Anglais, Terrier Crossbreed, Terrier Tibétain, Yugoslavian Sheepdog.

Age d’apparition des symptômes :
Forme juvénile observée chez la plupart des races citées précédemment avec apparition des symptômes chez le jeune adulte, entre 1 et 2 ans d’âge le plus souvent. (11, 54) Il existe des formes tardives qui apparaissent chez l’adulte autour de 4-5 ans chez le Terrier Tibetain, le Pit Bull et l’American Staffordshire Terrier.

Sexe :
/

Déterminisme héréditaire

Mode de transmission :
Autosomique récessif.
Races concernées Protéine déficiente Locus + Mutation
Bouledogue Américain Cathepsine D Gène CTSD : chromosome 18 => Mutation faux sens de transition, en position 597 (exon 5) : G vers A
American Pit Bull Terrier /
American Staffordshire Terrier Arylsulfatase G Chromosome 9 => Mutation en position 296 : G vers A
Bouvier Australien /
Berger Australien CLN6 Mutation (exon 7) : T vers C
Border Collie CLN5 Chromosome 22 => Mutation non sens, en position 619 (exon 4) : C vers T
Chihuahua /
Cocker Spaniel /
Corgi /
Teckel PPT1 Chromosome 15 => Mutation décalante par insertion d’un C entre 736-737 (exon 8)
TTP1 Chromosome 21 => Mutation décalante par délétion d’un C en position 325 (exon 4)
Dalmatien CLN2 /
Setter Anglais CLN8 Chromosome 37 => Mutation faux sens de transition, en position 491 : T vers C
Golden Retriever /
Labrador Retriever /
Schnauzer Miniature /
Polish Owczarek Nizinny Dog /
Queensland Blue Heeler /
Saluki /
Terrier Crossbreed /
Yugoslavian Sheepdog /
Terrier Tibétain ATP13A2 Mutation décalante par délétion d’un G en position 1620 (exon 16)

Locus atteint :

Mutation :

Expression clinique

Symptômes
Dans le cas des formes juvéniles, les symptômes d’appel sont des troubles visuels. Ces troubles sont caractéristiques chez le jeune adulte alors qu’ils ne sont pas observés dans les formes moins fréquentes et tardives chez l’adulte. Avec le temps les symptômes s’aggravent et on a apparition de troubles du comportement (agressivité, hallucinations, hyperactivité), des crises d’épilepsie et de l’ataxie. Les animaux atteints présentent assez souvent de la nervosité ou de l’anxiété du fait de la cécité et de l’incapacité à se déplacer correctement.

Races concernées Formes Symptôme d'appel Pronostic (mortalité)
DV TC TL CE
American Pit Bull Terrier Tardive
American Staffordshire Terrier Tardive non non oui non
Berger Australien Juvénile oui oui oui nd
Border Collie Juvénile oui oui oui oui 28 mois
Bouledogue Américain Juvénile non oui oui non 2 ans
Bouvier Australien Juvénile oui non oui non
Chihuahua Juvénile oui oui oui non 2 ans
Cocker Spaniel Juvénile oui oui oui oui 6 ans
Corgi Tardive oui oui non oui
Dalmatien Juvénile oui oui oui oui 6 ans
Golden Retriever Juvénile
Labrador Retriever Tardive non non oui oui
Polish Owczarek Nizinny Dog Juvénile - Tardive oui oui oui non 8 ans
Queensland Blue Heeler Juvénile
Saluki Juvénile non oui oui non 2 ans
Schnauzer Miniature Juvénile oui oui oui non
Setter Anglais Juvénile oui oui oui oui 2 ans
Teckel Juvénile oui oui oui +/-' 12-24 mois
Terrier Crossbreed Juvénile
Terrier Tibétain Tardive oui oui oui oui
Yugoslavian Sheepdog Juvénile

*DV = Déficit visuel, TC = Troubles du comportement, TL = Troubles locomoteurs, CE = Crises d’épilepsie, nd = non décrit

Evolution :

Variable en fonction des races.

Pronostic :

Mauvais dans tous les cas. La mort survient de façon prématurée, en général vers 2 ans dans le cas des formes chez le jeune adulte. Elle peut être beaucoup plus tardive dans les formes tardives de la maladie, plutôt vers l’âge de 6-7 ans.

Traitement :

Pas de traitement spécifique connu ce jour (étude de thérapie génique en cours). Il convient de traiter médicalement les crises d’épilepsie si elles sont présentes.

Diagnostic

Ante-mortem

Imagerie : Anomalies décrites uniquement pour l’American Staffordshire Terrier : hypoplasie cérébelleuse mise en évidence lors d’IRM de l’encéphale. Non spécifique. Non décrite pour les autres races.

Analyse du LCS : Pas d’anomalie rapportée dans la majorité des cas.

Histologie :

Test génétique : OUI
Races concernées Laboratoires*
American Pit Bull Terrier / American Staffordshire Bull Terrier / Berger Australien / Border Collie / Bouledogue Américain / Setter Anglais / Teckel / Terrier Tibétain Antagène http://www.antagene.com/fr
Animal Health Trust http://www.aht.org.uk/
Animal Genetics http://www.animalgenetics.us/
University of Missouri - Animal Molecular Genetics Laboratory http://www.caninegeneticdiseases.net/
Genetic Technologies http://www.animalnetwork.com.au/
Laboklin http://www.laboklin.de/pages/php/news.php?lang=fr
VetGen http://www.vetgen.com/index.html
Vetnostic http://www.vetnostic.com/
Genindexe http://www.genindexe.com/
Genomia http://www.genomia.cz/en/
Paw Print Genetics https://www.pawprintgenetics.com/
Van Haeringen http://www.vhlgenetics.com/
* Certains des laboratoires mentionnés ci dessus n’ont validés leur test que pour certaines des races concernées. Il convient de bien vérifier sur le site internet de chaque laboratoire si le test est validé pour la race que vous souhaitez tester.

Autre :

Post-mortem

Histologie : Lésions retrouvées principalement au niveau du cervelet, mais aussi dans la moelle épinière et l’encéphale. o Lors de l’observation de ces tissus par microscopie à fluorescence, mise en évidence de granules cytoplasmiques auto-fluorescents jaunes-verdâtres. Ces granules peuvent aussi être mis en évidence, en particulier dans les cas de formes juvéniles, dans les cellules de la rétine. o Lors de l’observation de ces tissus par microscopie électronique en transmission (MET), mise en évidence d’accumulation de matériel au sein de les lysosomes en forme de granules avec couches concentriques et alternance de bandes claires et foncées.

Autre : o Mesure de l’activité de la cathepsine D au niveau de l’encéphale (diminuée) chez l’Américain Bulldog et le Pit Bull.

Pour en savoir plus

Minatel S, Underwood SC and Carfagnini JC, (2000). Ceroid-Lipofuscinosis in a Cocker Spaniel Dog. Veterinary Pathology, Volume 37, pages 488–490

Rossmeisl JH, Duncan R, Fox J, Herring ES and Inzana KD, (2003). Neuronal ceroid-lipofuscinosis in a Labrador Retriever. Journal of Veterinary Diagnostic Investigation, Volume 15, pages 457–460

Katz ML, Khanb S, Awanob T, Shahidb SA, Siakotos AN and Johnsonb GS, (2005). A mutation in the CLN8 gene in English Setter dogs with neuronal ceroid-lipofuscinosis. Biochemical and Biophysical Research Communications, Volume 327, pages 541–547

Melville SA, Wilsona CL, Chianga CS, Studdert VP, Lingaas F and Wilton AN, (2005). A mutation in canine CLN5 causes neuronal ceroid lipofuscinosis Border collie dogs. Genomics, Volume 86, pages 287 – 294

Awano T, Katz ML, O’Brien DP, Taylor JF, Evans J, Khan S, Sohar I, Lobel P and GS Johnson, (2006). A mutation in the cathepsin D gene (CTSD) in American Bulldogs with neuronal ceroid lipofuscinosis. Molecular Genetics and Metabolism, Volume 87, pages 341–348

Abitbol M and cie, (2010). A canine Arylsulfatase G (ARSG) mutation leading to a sulfatase deﬁciency is associated with neuronal ceroid lipofuscinosis. Proceedings of the National Academy of Sciences, Volume 107, Numéro 33, pages 14775–14780

Katz ML, Farias FH, Sanders DN, Zeng R, Khan S, Johnson GS and O’Brien DP, (2011). A Missense Mutation in Canine CLN6 in an Australian Shepherd with Neuronal Ceroid Lipofuscinosis. Journal of Biomedicine and Biotechnology, Volume 2011, 6 pages

Wohlke A, Philipp U, Bock P, Beineke A, Lichtner P, Meitinger T and Distl O, (2011). A One Base Pair Deletion in the Canine ATP13A2 Gene Causes Exon Skipping and Late-Onset Neuronal Ceroid Lipofuscinosis in the Tibetan Terrier. PLoS Genetics, Volume 7, Numéro 10, 7 pages